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Bald Hoffnung für bisherige Therapieversager?
Die Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion gilt weltweit als eine der häufigsten Ursachen der chronischen Hepatitis, Leberzirrhose und des hepatozellulären Karzinoms. Weltweit sind mehr als 170 Millionen Menschen mit HCV infiziert. In Deutschland sind etwa 0,4% der Bevölkerung von dieser Infektion betroffen, was einer Zahl von 275.000 Virusträgern entspricht. In Europa dürften nach Schätzungen 2 bis 5 Millionen HCV-infizierte Menschen leben.

Die hohe Inzidenz der Erkrankung unterstreicht die Bedeutung der Weiterentwicklung von antiviralen Medikamenten. Die derzeit zugelassene Therapie der chronischen Hepatitis C mit pegyliertem Interferon-alpha und dem Nukleosidanalogon Ribavirin führt bei optimaler Dosis und Therapiedauer bei etwa 50% der behandelten Patienten zu einer dauerhaften Virusfreiheit. Allerdings können viele Patienten wegen Kontraindikationen, wie Depression, Hyperthyreose oder kardiopulmonalen Erkrankungen, nicht mit dieser Kombination behandelt werden. Des weiteren muss die Therapie bei ca. 10% wegen Unverträglichkeiten abgebrochen werden. Wegen dieser Limitation bedarf es der Konzeption von neuen Therapiestrategien, was jetzt durch neue Erkenntnisse der virologischen Grundlagen dieser Infektion möglich erscheint.

Mit der Charakterisierung der Genomsequenzen des Virus gelang die Entschlüsselung der wesentlichen Struktur- und Nichtstrukturproteine. Nach der Translation wird zunächst ein Polyprotein synthetisiert, welches durch zahlreiche wirtseigene und HCV-eigene Enzyme in seine wirksamen Proteine gespalten wird. Von der HCV-RNA-Polymerase wird die Virusreplikation über verschiedene Wege beeinflusst. Zum einen wirkt die HCV-RNA abhängige RNA-Polymerase wahrscheinlich als Teil einer Replikase. Dieser membrangebundene Komplex ist in der Lage HCV-RNA zu binden und Konformationsänderungen vorzunehmen.

Zur direkten Inhibition der Virusreplikation eignen sich verschiedene Strategien. Dazu gehören die Hemmung wirtsspezifischer Proteasen oder Helicasen, der Einsatz von Antisense-Oligonukleotiden, die Inhibition der RNA-Polymerase oder auch die Interaktion mit short interfering-RNAs. Auf diesem Weg lässt sich die Virusreplikation direkt blockieren, wodurch sich eine effiziente Senkung der Viruslast erzielen ließe. Als limitierender Faktor für die Evaluierung der neuen Therapieansätze war die bisher eingeschränkte Verfügbarkeit von Tiermodellen.

Neue Möglichkeiten bieten sich jetzt durch die Entwicklung des Replicon-Modells, in dem HCV-Proteine in vitro exprimiert werden können. Das kürzlich entwickelte Mausmodell mit chimerischen Humanlebern eröffnet zudem neue Möglichkeiten der Testung von antiviralen Substanzen. Am weitesten fortgeschritten sind die Inhibitoren der NS3-Serinprotease, bei der bereits Ergebnisse von ersten klinischen Studien vorliegen. Bei diesem neuen Therapieansatz sind jedoch noch Fragen wie die Bioverfügbarkeit sowie eine mögliche Resistenzentwicklung zu klären. Auch wird es bei diesem Therapieregime Kontraindikationen geben.

Da die HCV-Infektion in dem meisten Fällen nicht lebensbedrohlich verläuft, bedarf es bei der Weiterentwicklung von HCV-Therapeutika einer strikten Nutzen-Risiko-Abwägung. Aus diesem Grunde wird es sicherlich noch Jahre dauern, bis die neuen Substanzen, wie Enzyminhibitoren, ihren Platz als Mono- oder Kombinationstherapeutikum finden (Prof. Dr. med. Tino F. Schwarz, Gelbfieber-Impfstelle, Facharzt für Labormedizin, Medizinische Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie, Würzburg, Redaktion medizin.de).
Quelle: medizin.de

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